Predavanje: dr. Mateja Manček Keber: Zunajcelični vezikli kot modulatorji naravnega imunskega odgovora
Naslov predavanja: Zunajcelični vezikli kot modulatorji naravnega imunskega odgovora
Predavateljica: dr. Mateja Manček Keber
Kdaj in kje: ponedeljek, 5.6.2023 ob 13.00, Velika predavalnica (1. nadstropje)
Povzetek:
Receptorji naravne imunosti prepoznavajo molekulske motive, ki so del patogenov (angleško imenovani PAMP). Med pomembnejšimi receptorji je družina Tollu podobnih receptorjev-TLR, med njimi TLR4. TLR4 skupaj s koreceptorjem MD-2 prepoznava bakterijski lipopolisaharid (LPS). Nadaljnja aktivacija predvsem od adapterskega proteina MyD88-odvisne signalne poti pa vodi v sintezo vnetnih posrednikov vnetja. V nekaj člankih smo identificirali aminokislinske ostanke, pomembne za prepoznavo LPS, postavili model strukture MD-2 in mehanizem aktivacije TLR4/MD-2. V zadnjih letih je postalo jasno, da TLR-ji ne zaznavajo samo PAMP, temveč tudi endogene molekule, ki so povezane s poškodbami (angleško imenovani DAMP). Kot ene od pomembnih smo identificirali oksidirane fosfolipide.
Zunajcelični vezikli (ZV) so nanometrski membranski vezikli, ki se sproščajo iz/s celic. Pomembni so, ker prenašajo informacije med donorskimi in tarčnimi celicami, s čimer vplivajo na njihovo delovanje. Informacije, ki jih prenašajo, so lahko proteini, nukleinske kisline, lipidi ali sladkorji. ZV detektiramo v vseh telesnih tekočinah. Kadar so celice pod stresom, sproščajo višje količine ZV. Kronične bolezni so povezane z vnetnjem, ki ga lahko poganja tudi oksidativen stres. Lipidi z nenasičenimi acilnimi verigami so še posebej izpostavljeni oksidaciji z reaktivnimi kisikovimi spojinami in se lahko sproščajo v ZV. Pokazali smo, da ZV, ki se sproščajo iz/s celic ob oksidativnem stresu, lahko aktivirajo receptorski kompleks TLR4/MD-2 in izražanje vnetnih citokinov. Aktivnost ZV je bila odvisna od oksidacije fosfolipidov z lipoksigenazo in aktivnosti fosfolipaz. Ker je tvorba oksidiranih lizofosfolipidov encimsko pogojena, bi njihovo inhibicijo lahko izkoristili za zdravljenje nekaterih kroničnih bolezni. Zelo pomembne so zadnja leta raziskave vloge ZV pri razvoju raka in razširjanju raka v druga tkiva. Pri nekaterih rakavih obolenjih (npr. Waldenstromova makroglobulinemija – B celični limfom) aktivirane limfomske celice vplivajo na druge netransformirane celice s sproščanjem vnetnih citokinov. Pokazali smo, da lahko te rakaste celice z izločanjem ZV na okoliške celice prenašajo tudi aktivne signalne komplekse, kot je MyD88, ki v tarčnih celicah pospešujejo vnetje brez aktivacije receptorjev. Iskanje inhibitorjev vnetnih signalnih poti pri raku je v polnem razmahu, mi pa smo se lotili inhibicije MyD88 na nivoju pre-mRNA molekule s pristopom preskakovanja eksonov.
-----
Predavanje bo potekalo v angleškem jeziku.