Odseki

Biološka zdravila se vedno bolj uveljavljajo v medicini kot nadomestek klasičnih sinteznih zdravil. Pod pojmom biološka zdravila razumemo vsa zdravila pridobljena iz bioloških virov (na primer tudi kri in krvne izdelke), v ožjem smislu pa predvsem rekombinantne terapevtske proteine. Najbolj znan primer so monoklonska protitelesa na osnovi imunoglobulina G1 (IgG1), ki se zadnje desetletje vedno več in vedno bolj uspešno uporabljajo tudi za zdravljenje raka. Prednost uporabe monoklonskih protiteles pred klasičnimi citostatiki je njihova specifična vezava na tarčne proteine, ki jih rakave celice izražajo v večji meri kot nerakave.

Razvili bomo nov računalniški pristop za modulacijo funkcije terapevtskih proteinov, ki bo temeljil na presaditvi delov aminokislinskega zaporedja proteina - akceptorja z zaporedjem iz proteina – donorja. Donorje bomo izbirali med človeškimi proteini. Naš cilj je terapevtski protein spremeniti tako, da bo pridobil želene lastnosti donorja, to je, da se na primer ne bo vezal na Fcγ receptorje, hkrati pa bo stabilen in ne bo imunogen. Računalniški pristop bomo razvili in umerili ter prvikrat uporabili na terapevtskem proteinu - monoklonskem protitelesu na osnovi človeškega IgG1, ki se uporablja za zdravljenje melanoma, pa tudi drugih rakov.

Sodelujoče organizacije

• LEK farmacevtska družba d.d.
• Univerza v Mariboru, Fakulteta za kemijo in kemijsko tehnologijo
• Univerza na Primorskem, Fakulteta za matematiko, naravoslovje in informacijske tehnologije
• Univerza v Ljubljani, Biotehniška fakulteta

Člani projektne skupine

• Vodja projekta: dr. Janez Konc
• dr. Matej Praprotnik
• dr. Milan Hodošček
• dr. Urban Bren
• dr. Jurij Sablić
• dr. Samo Lešnik
• Aleksandar Popadić
• Matija Kuclar

Faze projekta in njihova realizacija

WP 1. Analiza vezavnih mest biološkega zdravila
Realizacija v teku.

WP 2. Načrtovanje začetnih mutant biološkega zdravila
Realizacija v teku.

WP 3. Vrednotenje interkacij biološkega zdravila z receptorji s simulacijo molekulske dinamike
Realizacija v teku.

WP 4. Računalniško in silico vrednotenje mutant biološkega zdravila
Realizacija v teku.

Reference

1. Blaž Škrlj, Tanja Kunej, Janez Konc. Insights from ion binding site network analysis into evolution and functions of proteins. Mol. Inform., 2018, doi:10.1002/minf.201700144
2. Samo Lešnik, Blaž Škrlj, Nika Eržen, Urban Bren, Stanislav Gobec, Janez Konc, Dušanka Janežič. BoBER: web interface to the base of bioisosterically exchangeable replacements. J. Cheminform., 2017, 9:62.
3. Marko Jukič, Janez Konc, Stanislav Gobec, Dušanka Janežič. Identification of Conserved Water Sites in Protein Structures for Drug Design. J. Chem. Inf. Model., 2017, 57, 3094-3103.
4. Juyong Lee, Janez Konc, Dušanka Janežič, Bernard R. Brooks. Global organization of a binding site network gives insight into evolution and structure-function relationships of proteins. Sci. Rep., 2017, 7:11652.

Projekt financira ARRS v okviru cenovne kategorije C za obdobje treh  let v obsegu 2699 letnimi urami. Pričetek financiranja je 1. 5. 2017.