Substituirani bitiazoli za varnejše kombinacijske kemoterapije rakavih obolenj
Rakava obolenja so ena izmed najbolj razširjenih bolezni. Po navedbah Svetovne zdravstvene organizacije (WHO) na leto zaradi rakavih obolenj umre okrog 10 milijonov ljudi kar predstavlja drugi najpogostejši vzrok smrti. Človeška DNA topoizomeraza IIα, ki katalizira topološke spremembe v DNA molekuli, je znana in validirana protirakava tarča. Trenutno se v klinični praksi uporabljajo zaviralci topoizomeraze II iz razreda topoizomeraznih strupov. Čeprav so le-ti zelo učinkoviti, izkazujejo tudi hude neželene učinke kot sta kardiotoksičnost in nastanek sekundarnih oblik raka. Ti neželeni učinki so mehanistično povezani z nastankom trajnih dvojnih prelomov DNA molekule (DSB), ki se jim lahko izognemo z uporabo novih kemoterapevtikov. Dodaten razlog za nadaljnji razvoj je tudi odpornost rakavih celic na že znane protirakave učinkovine. Z našimi raziskavami želimo odkriti nove, učinkovite zaviralce človeške DNA topoizomeraze IIα z izboljšanim varnostnim profilom, ki bi jih lahko vključili v obstoječe kemoterapije. Zato raziskujemo alternativne mehanizme inhibicije katalitičnega cikla tega encima in načrtujemo katalitične zaviralce, ki se vežejo v vezavno mesto za ATP. S tem se izognemo poškodbi DNA in zmanjšamo možnost nastanka neželenih učinkov, ki so prisotni pri topoizomeraznih strupih.
Tehnologija
Z uporabo računalniških metod in nadaljnjim biokemijskim ovrednotenjem smo odkrili in opredelili nov razred substituiranih bitiazolov, ki delujejo kot katalitični zaviralci človeške DNA topoizomeraze IIα. Vežejo se na ATPazno domeno encima in ga kompetitivno zavrejo. Na in vitro nivoju so se spojine boljše odrezale kot uveljavljeni topo II strupi in na celičnem nivoju izkazale primerljivo aktivnost kot nekateri topoizomerazni strupi, ki se uporabljajo v kemoterapiji. Eksperimenti na rakavih celičnih linijah so pokazali, da ne povzročijo nastanka dvojnih prelomov DNA (DSB), in da zmanjšajo proliferacijo celic ter ustavijo celični cikel v G1 fazi. To potrjuje drugačen mehanizem delovanja kot ga imajo topoizomerazni strupi tudi na tem nivoju. Trenutno pričenjamo z in vivo predkliničnim testiranjem, da bi pridobili dodatne informacije o njihovi varnosti in učinkovitosti.
Glavne prednosti
- Potencialni novi kemoterapevtiki s primerljivo protirakavo aktivnostjo kot topoizomerazni strupi v klinični praksi
- Drugačen mehanizem zaviranja topoizomeraze IIα, ki lahko izboljša njihov varnostni profil med kemoterapijo
- Spojine, ki jih je mogoče enostavno vključiti v obstoječe kombinacijske sheme kemoterapij z že uveljavljenimi protirakavimi učinkovinami
Področja uporabe: Biotehnologija, onkologija, zdravljenje
Tehnološka stopnja razvitosti: TRL3-4
Intelektulana lastnina: Patentna prijava v postopku
Tip sodelovanja: R&R sodelovanje za nadaljnji razvoj tehnologije, licenciranje ali prodaja pravic IL
Nadaljnji koraki: Klinično testiranje na malih živalih
Kontakt: