Departments

Šifra projekta: N1-0300

Obdobje trajanja projekta: 1.2.2023 - 31.1.2025

Vodja projekta: dr. Jure Borišek

1. VSEBINSKI OPIS PROJEKTA:

S staranjem svetovnega prebivalstva se breme družbeno-ekonomskih in zdravstvenih sistemov stopnjuje. To zahteva učinkovite rešitve za ta velik izziv našega časa, saj je staranje ključni dejavnik za razvoj številnih kroničnih s starostjo povezanih bolezni. Krepitev in sposobnosti imunskega sistema za uspešno odstranjevanje senescentnih celic, enega od splošnih znakov staranja, bi odprla nove poti in omogočila razvoj novih načinov zdravljenja bolezni, povezanih s staranjem. Senoterapija, terapevtska intervencija, ki bi bila specifično usmerjena proti senescentnim celicam, bi tako podaljšala pričakovano število let, ki jih oseba preživi v zdravem stanju, brez hudih ali zmernih zdravstvenih težav, in bi bila velik korak za našo starajočo se družbo. Za dosego tega cilja bo potrebno širše razumevanje atomskih podrobnosti imunološkega nadzora senescentnih celic preko celic naravnih ubijalk (NK) imunskega sistema.

V projektu dynoIMMUNE bomo s pomočjo obsežnih vse-atomskih simulacij zaviralnega (NKG2A/CD94/HLA-E) in aktivacijskega (NKG2D/DAP10/MICA) imunskega kompleksa in orodji na osnovi umetne inteligence za napovedovanje 3D strukture proteinov, razjasnili atomske podrobnosti prepoznave starajočih se celice prek naravnih celic ubijalk (NK) imunskega sistema. V zadnjih letih se je močno povečala razpoložljiva računalniška moč , kar je vodilo k ogromnemu napredku molekulskih simulacij vedno večjih bioloških sistemov na ravni atomov. To nam bo omogočilo, da bomo lahko pridobili vpogled v prenos signalov in konformacijskih sprememb, ki so bile še pred nekaj leti popolnoma nedostopne. Izračunani dinamični modeli bodo omogočili širše razumevanje atomskih detajlov, ki vodijo proces medmolekulskega prepoznavanja, in bodo predstavljali osnovo za razvoj novih molekulskih pristopov, ki bodo lahko delovali kot ojačevalci imunskega sistema. Znanje, pridobljeno v tem projektu s pomočjo simulacij molekulske dinamike, bo osnova za razvoj novih terapevtskih pristopov, ki bi lahko delovali kot ojačevalci imunskega sistema. To bi lahko predstavljalo številne prednosti pred bolj tradicionalnimi senolitiki in senomorfiki, saj bi krepitev odziva imunskega sistema proti starajočim se celicam lahko vodila do njihove celovite, učinkovite in neposredne odstranitve na zelo nadzorovan način. Razumevanje in prilagajanje tega vidika nadzora imunskega sistema bi lahko odprlo številne priložnosti na drugih raziskovalnih področjih, kot so razvoj cepiv, zdravljenje avtoimunskih bolezni, presaditev organov in zdravljenje raka.

Sodelujoče organizacije: -

a. osnovni podatki glede financiranja:

Projekt financira ARIS v okviru cenovne kategorije A za obdobje dveh let v obsegu 1376 letnih ur. Pričetek financiranja je 1.2. 2023.

b. sestava projektne skupine s povezavami na SICRIS

Na Kemijskem inštitutu v projektni skupinisodelujejo:

2. faze projekta in njihova realizacija

I. Pridobitev dinamičnega modela inhibitornega kompleksa imunskega sistema.

II. Pridobitev dinamičnega modela aktivacijskega kompleksa imunskega sistema.

Realizacija (april 2024):

Projekt poteka v skladu s predvidenim načrtom. Do sedaj smo uspeli pojasniti dinamični model inhibitornega kompleksa imunskega sistema. Razširili smo raziskavo tudi na preučevanje sestave membrane in njenega vpliva na prenos signala v imunskem kompleksu.

Realizacija (december 2025):

V drugem delu smo s simulacijami molekulske dinamike preučili, kako različne lipidne sestave membrane vplivajo na konformacijsko dinamiko in prenos signala receptorskega kompleksa NKG2A/CD94. Pokazali smo, da sestava membrane pomembno vpliva na obnašanje znotrajcelične domene NKG2A in s tem na zmožnost prenosa inhibitornega signala. Poleg tega smo razvili in validirali uporabo metode farmakofornega modeliranja na osnovi molekul vod, ki ima to prednost, da je neodvisna od poznanih ligandov in predstavlja učinkovito orodje za identifikacijo novih kemotipov. Z njeno uporabo smo identificirali nove zaviralce kinaz Fyn in Lyn, kar odpira nove možnosti za razvoj senolitičnih učinkovin in zdravljenje raka.

V sklopu projekta smo sprejeli strateško odločitev, da raziskovalne kapacitete prednostno usmerimo v poglobljeno obravnavo dinamičnega modela inhibitornega kompleksa imunskega sistema in njegovo modulacijo. Za to preusmeritev sta bila ključna dva razloga: prvič, na voljo smo imeli več visokokakovostnih strukturnih podatkov, kar je omogočilo natančnejše modele; in drugič, inhibicija tega sistema ima večji translacijski potencial, saj omogoča neposreden vpliv na učinkovitejše odstranjevanje senescentnih in rakavih celic. Ker smo želeli ta obetaven sistem raziskati bolj podrobno (kar dokazujejo doseženi rezultati prvega cilja), se študije aktivacijskega imunskega kompleksa v okviru tega projekta nismo lotili, temveč bo ta predstavljala izhodišče za naše prihodnje raziskave.

3. bibliografske reference, ki izhajajo neposredno iz izvajanja projekta

1. LJUBIČ, Martin, PRAŠNIKAR, Eva, PERDIH, Andrej, BORIŠEK, Jure. All-atom simulations reveal the intricacies of signal transduction upon binding of the HLA-E ligand to the transmembrane inhibitory CD94/NKG2A receptor. Journal of chemical information and modeling. 2023, vol. 63, iss. 11, str. 3486-3499. [COBISS.SI-ID 154332419]

2. LJUBIČ, Martin, PERDIH, Andrej, BORIŠEK, Jure. All-atom simulations reveal the effect of membrane composition on the signaling of the NKG2A/CD94/HLA-E immune receptor complex. Journal of chemical information and modeling. 2024, vol. 64, iss. 24, str. 9374–9387. [COBISS.SI-ID 220054787]

3. LJUBIČ, Martin, SOLLNER DOLENC, Marija, BORIŠEK, Jure, PERDIH, Andrej. Water-based pharmacophore modeling in kinase inhibitor design : a case study on fyn and lyn protein kinases. Journal of chemical information and modeling. 2025, vol. 65, iss. 18, str. 9747−9761. [COBISS.SI-ID]

4. logotip ARIS in drugih sofinancerjev