Vodja projekta: prof. dr. Blaž Stres

Nenalezljive bolezni so glavni vzrok slabega zdravja po vsem svetu, njihovo breme se povečuje zaradi staranja in spreminjanja demografskih vzorcev prebivalstva (rodnost, pričakovana življenjska doba, umrljivost in vzroki smrti). Breme nenalezljivih bolezni je še posebej veliko v evropski regiji WHO, kjer nenalezljive bolezni povzročijo 90 % smrti in 85 % invalidnosti.

Program EU4Health 2021-2027 - vizija za bolj zdravo Evropsko unijo je bil sprejet kot prispevek k dolgoročnim zdravstvenim izzivom s cilji (i) spodbujanje zdravja in preprečevanje bolezni, zlasti raka, poleg (ii) krepitve zdravstvenih podatkov, digitalnih orodij in storitev ter digitalne preobrazbe zdravstvenega varstva. Poleg tega se je decembra 2021 začela izvajati pobuda Skupaj bolj zdravi - EU za nenalezljive bolezni (NCD) v obdobju 2022-2027 (bolezni srca in ožilja, diabetes, kronične bolezni dihal, duševno zdravje in nevrološke motnje, rak), kjer so dodatno ukrepi za boj proti raku zajeti v ločenem Evropskem načrtu za boj proti raku. Pobuda kot taka sicer obravnava posebne izzive vsake skupine bolezni, vendar spodbuja celovit in usklajen pristop k preprečevanju, oskrbi, boljšemu znanju, podatkom, presejanju in zgodnjemu odkrivanju, diagnosticiranju in upravljanju zdravljenja.

Mikrobiomi s svojimi metabolnimi aktivnostmi prispevajo k tisočem metabolitov v krvi, 64 % teh metabolitov je bilo pomembno povezanih bodisi z genetiko gostitelja bodisi s črevesnim mikrobiomom, pri čemer je 69 % teh povezav posledica izključno mikrobioma, 15 % izključno genetike, 16 % pa hibridnega nadzora genoma in mikrobioma. Poleg tega je več kot 70 % metabolitov, ki so prisotni v človeškem blatu, mikrobiomskega izvora. Zato so metaboliti, ki izvirajo iz mikrobioma, pomemben vir in so modifikator signalnih, energetskih in drugih molekul, ki spodbujajo, uravnavajo in medsebojno vplivajo na človeški genom in epigenetiko, pa tudi na druge sestavine mikrobioma.

V predlogu z naslovom »Izgradnja učinkovitih orodij za zgodnje odkrivanje nenalezljivih bolezni« so predvideni naslednji pomembni in odločilni koraki za nadzor nenalezljivih bolezni, ki bodo zajemali več ločenih področij znanosti in raziskav, poleg klinik, da bi zagotovili naslednje rešitve:

Cilj 1: Razvoj (Gut) Microbiome Response Chip (GMRC) kot novega orodja za profiliranje metabolnih reakcij in odzivov mikrobioma v realnem času na visoko zmogljiv način za spremljanje personaliziranih presnovnih odzivov na različne kemične izzive (npr. mikro- in nano plastike, izbrana farmacevtska sredstva, aditivi za živila, diete, značilnosti donorja in receptorja za presaditev fekalnih snovi, koncentracijski gradienti itd.; možni drugi vzorci (npr. slina, bris)).

Cilj 2: Kartiranje prostora mikrobioma v povezavi s pripadajočimi parnimi metabolomi urina: (i) vzpostavitev kemijskih povezav s preučevanjem kemijske pokrajine izvirnih vzorcev blata v primerjavi z  odzivi v GMRC (Cilj1), z uporabo različnih kemometričnih analiz, kot so NMR, GC-MS, LC-MS-QTOF, GC-MS/MS, ATR-FTIR (trdno/tekoče), NIRS, MIRS, XRFS, metagenomika (WGS (taksonomija, raznolikost, funkcionalni geni, encimske reakcije, metabolne poti, predvideni metaboliti)) za pristop, ki temelji na podatkih, od zgoraj navzdol, visoko zmogljiv, kemometričen in je ML/AI orientiran in omogoča integracijo velikega števila podatkovnih slojev. (ii) Povezati informacije o črevesnih vzorcih s kemičnim prostorom urina kot najbolj razpoložljivo biološko matrico (torej povezovanje informacij iz blata in urina (tudi razširitve z vzorci seruma in brisov, kjer je to etično izvedljivo)) za iste osebe in vzpostaviti statistične povezave med zdravstveno pomembnimi skupinami. (iii) Izgradnja infrastrukture za integracijo podatkov obeh podatkovnih tokov (črevesje - urin) z izdelavo, primerjavo in prenosom bioinformacijskih orodij, ki so primerna za uporabo na HPC, kar bo omogočilo integracijo delovnih tokov iz različnih podatkovnih tokov, oblikovanje vsebnikov Singularity, pretvorbe podatkovnih formatov, QC, korake integracije podatkov v velike podatke, ki bodo primerni za poglobljeno raziskovanje z uporabo ne/parametrične statistike, ML/AI za izdelavo, testiranje in validacijo klasifikacijskih modelov kot orodij zgodnjega opozarjanja na nenalezljive bolezni za medicino, ter identifikacijo biomarkerjev.

Cilj 3: Uporaba razvitih orodij (Cilj 2) v kliničnih okoljih s povezovanjem informacij iz realnih kliničnih vzorcev blata in urina za oblikovanje orodij za zgodnje opozarjanje na nenalezljive bolezni. Zbiranje parnih vzorcev iz kliničnih okolij, pomembnih za NCD, zgodnje časovne točke, uporaba vseh orodij na dejanskih kliničnih vzorcih (urin-črevo; drugi pari) za ustvarjanje ustreznih podatkovnih matrik, analiza ustvarjenih podatkov, gradnja in potrjevanje modelov. Izdelava računalniških orodij za zgodnje opozarjanje, ki kot vhodne podatke upoštevajo podatke GMRC, metagenomske podatke o mikrobiomih, metabolomske in kemične podatke o blatu, kemični in metabolomski prostor pripadajočih urinskih vzorcev, ali katero koli kombinacijo razpoložljivih slojev. Ocena analitičnih tehnik, izmerjenih spremenljivk za oblikovanje bolj omejenega nabora stroškovno najučinkovitejših meritev v podporo zgodnjemu opozarjanju in spremljanju nenalezljivih bolezni. 

Cilj 4: Etični in pravni vidiki metapodatkov in podatkov. Priprava materialov za pridobitev etičnega dovoljenja za medicinska vzorčenja, ki presega tehnološke testne vzorce iz obstoječih veljavnih etičnih dovoljenj, vzpostavitev učinkovitih ukrepov in postopkov varstva podatkov (o dostopu do aglomeriranih podatkov) do zaključka projekta in po njem, ki bodo skladni z medicinsko etiko, GDPR, FAIR in zakonodajo EU ter nacionalno zakonodajo. Za smernice bomo privzeli trenutno najboljše prakse poznane iz dosedanjega dela s podatki 'omskih tehnologij iz drugih naprednih nacionalnih projektovc(npr. DutchGut, GermanGut, UKtwins, FinData,…) in nadnacionalnih (npr. The European Genome-phenome Archive (EGA), kjer delujejo Data Access Committees.

Cilj 5: Integracija medicinskih podatkov z infrastrukturo ELIXIR-SI za vzpostavitev infrastrukture prihodnosti. Integracija razvitih protokolov, cevovodov in podatkovnih zbirk s strukturiranimi, delujočimi, dostopnimi in varnimi podatkovnimi zbirkami na portalu ELIXIR-SI, ki (i) jih je treba napolniti z dejanskimi podatki iz analiz kliničnih vzorcev; (ii) zagotoviti razširljivosti naborov podatkovnih zbirk, usmerjenih v nenalezljive bolezni, da bodo služili skupnosti in znanosti prihodnosti; (iii) pripraviti zasnovo znanstvene/nacionalne infrastrukture, katere rezultat bodo nabori podatkov, primerni za visoko zmogljive statistične preiskave, in kot gradniki infrastrukture prihodnosti usmerjeni v presejalne programe za nenalezljive bolezni, in zdravstvenih programov, ki bodo trajno gostovali na portalu ELIXIR-SI (GDPR, FAIR, dovoljenje etične komisije, v skladu z zakonodajo EU in nacionalno zakonodajo, anonimizirani, preoblikovani, lokalni, …) in na voljo upravičenim raziskovalcem za nadaljnje raziskovanje, ter vključevanje novih podatkovnih nizov za nadaljnjo rast podatkovnih baz v okviru ELIXIR-SI (glej obstoječe: SVIT, DORA, ZORA.

Cilji 6: Upravljanje, objavljanje in uporaba projekta. Glavni veliki cilj projekta je razviti presejalni pristop kot orodje za zgodnje opozarjanje v podporo digitalizaciji in inovacijam pri uporabi podatkov iz realnega sveta, da se odprejo nove možnosti za nadzor nenalezljivih bolezni v skladu z zdravstvenimi programi in pobudami EU ter omogočijo sistematične študije interakcij med zdravili/kemikalijami in mikrobiomom ter zdravjem človeka, na individualni kot tudi populacijski skali.

Naše delo je že osredotočeno na področja zbiranja kliničnih podatkov, etike, kemičnih analiz, metabolomike, metagenomike, bioinformatike, HPC, produkcije, analize in integracije velikih podatkov ter interpretacije v povezavi s sistemsko medicino. Zagotavlja dokaze o sposobnosti ekipe za učinkovito (i) kartiranje metabolomsko-kemijskega prostora v različnih telesnih matricah (urin, blato, serum, bris) z uporabo najsodobnejše kemometrične tehnologije, (ii) raziskovanje človeškega mikrobioma z uporabo metagenomike (na ravni taksonomije, raznolikosti, funkcionalnih genov, encimskih reakcij in metabolnih poti), (iii) nadzor kakovosti in dekonvolucije podatkov iz vseh tehnologij v matrike z uporabo visoko zmogljivih pristopov (Singularity, HPC, programi), (iv) integracija podatkov, izvajanje statističnih analiz in analiz strojnega učenja z vključevanjem medicinskih metapodatkov, v skladu z GDPR in medicinsko etiko, (v) usmerjenost ekipe k obravnavi velikih zbirk podatkov, kar nam omogoča, da pridobljene protokole in podatkovne tokove razvijemo v medicinsko infrastrukturo, ki podpira razvoj novih presejalnih programov, usmerjenih v nenalezljive bolezni, pri katerih se na visoko zmogljiv način uporabljajo vzorci urina in blata, ob etični utemeljenosti pa tudi drugi (serum, brisi, slina).

Časovno obdobje: 1.7.2024 - 30.6.2027

V projektu sodelujejo:

prof. dr. Blaž Stes (Kemijski inštitut), 19104 https://cris.cobiss.net/ecris/si/sl/researcher/11176

prof. Janez Plavec (Kemijski inštitut), 10082 https://cris.cobiss.net/ecris/si/sl/researcher/6890

dr. Damjan Makuc (Kemijski inštitut), 24975 https://cris.cobiss.net/ecris/si/sl/researcher/18322

prof. dr. Blaž Likozar (Kemijski inštitut), 25446 https://cris.cobiss.net/ecris/si/sl/researcher/18823

dr. Miša Mojca Cajnko (Kemijski inštitut), 37381 https://cris.cobiss.net/ecris/si/sl/researcher/43169

doc. dr. Uroš Novak (Kemijski inštitut), 33161 https://cris.cobiss.net/ecris/si/sl/researcher/36026

Maša Ošlak (Kemijski inštitut), 59473 https://cris.cobiss.net/ecris/si/sl/researcher/56787

prof. dr. Dušan Žigon (Inštitut Jožef Stefan), 03950 https://cris.cobiss.net/ecris/si/sl/researcher/4966

dr. Tina Kosjek (Inštitut Jožef Stefan), 27733 https://cris.cobiss.net/ecris/si/sl/researcher/20411

dr. Daša Perko (Univerzitetni klinični center Ljubljana), 35406 https://cris.cobiss.net/ecris/si/sl/researcher/40424

Domen Trampuž, 56616 https://cris.cobiss.net/ecris/si/sl/researcher/53549

Ula Arkar, 56193 https://cris.cobiss.net/ecris/si/sl/researcher/53051

Eva Vrščaj, 55105 https://cris.cobiss.net/ecris/si/sl/researcher/51787

prof. dr. Damjan Osredkar, 21413 https://cris.cobiss.net/ecris/si/sl/researcher/13336

prof. dr. Rok Gašperšič, 19210 https://cris.cobiss.net/ecris/si/sl/researcher/11276

prof dr. Eda Vrtačnik-Bokal, 12177 https://cris.cobiss.net/ecris/si/sl/researcher/13459

dr. Martin Štimpfel, 33917 https://cris.cobiss.net/ecris/si/sl/researcher/38335

Melita Bokalič, 55066 https://cris.cobiss.net/ecris/si/sl/researcher/51741

Jasna Oražem, 36604 https://cris.cobiss.net/ecris/si/sl/researcher/42015

Haris Munjaković, 56921 https://cris.cobiss.net/ecris/si/sl/researcher/53883

dr. Branimir Leskošek, 15355 https://cris.cobiss.net/ecris/si/sl/researcher/14847

dr. Polonca Ferk, 22621 https://cris.cobiss.net/ecris/si/sl/researcher/15645