Skupaj močnejši: raziskovalci odkrili, kako celice uravnavajo skupinsko ravnovesje beljakovin
Slika: Zgornje slike, posnete s konfokalnim mikroskopom, prikazujejo lokacijo TRA2B, beljakovine, ki veže RNA in je prisotna v celičnih jedrih. TRA2B se veže na multivalentne mRNA in jih med interstazo privlači v pege. Te slike prikazujejo spremembo v lokalizaciji TRA2B. Shema na dnu povzame mehanizem interstaze. Na levi je celica z dinamičnimi pegami, ki omogočajo učinkovit izvoz mRNA in sintezo beljakovin, nagnjenih h kondenzaciji. Na desni je celica prešla v interstazo, ker so se te beljakovine nakopičile v jedrnih pegah, kar privlači beljakovino TRA2B, ki ujame multivalentne mRNA. To upočasni izvoz multivalentnih mRNA iz jedra, s čimer se zmanjša nadaljnja sinteza beljakovin, nagnjenih h kondenzaciji. Tako interstaza pomaga povrniti pege v prvotno stanje in vzpostaviti celično ravnovesje.
V celicah mora biti količina posameznih beljakovin natančno uravnana, da ostanejo v območju, ki je potrebno za zdravo delovanje. To je še posebej pomembno za beljakovine, ki se združujejo v tekočih kapljicah, imenovanih kondenzati. Te beljakovine imajo prožne dele, ki nimajo stalne tridimenzionalne oblike, zato lahko hkrati vzpostavljajo veliko medsebojnih povezav. Če se teh beljakovin nabere preveč, lahko tvorijo škodljive grudice.
Beljakovine s podobnimi prožnimi deli se pogosto združijo skupaj, zato je njihovo ravnovesje skupni izziv za celico. "Nabiranje teh beljakovin lahko primerjam z globalnim segrevanjem, kjer vsak od nas prispeva malo preveč toplogrednih plinov, kar skupaj povzroči velik problem," pojasnjuje Jernej Ule, vodja laboratorija na Inštitutu Francis Crick. "Podobno lahko majhno povečanje posameznih beljakovin skupaj povzroči velik vpliv na njihov skupni kondenzat."
Jernej vodi tudi raziskave na Inštitutu za raziskovanje demence v Veliki Britaniji na King’s College London in sodeluje z raziskovalno skupino na Kemijskem Inštitutu v Ljubljani (KI). Zanima ga, kako te prožne beljakovine vplivajo na celice, saj lahko njihovo kopičenje ali grudanje škoduje celicam in povzroči bolezni, kot so nevrodegenerativne motnje.
Da bi razumeli, kako celice uravnavajo količino teh beljakovin, sta Rupert Faraway in Neve Costello Heaven iz Jernejeve ekipe preučevala jedrne pege – kondenzate v celičnem jedru, ki vsebujejo različne beljakovine in RNA molekule.
Njihove ugotovitve, objavljene danes v reviji Nature, so razkrile nov način, kako celice ohranjajo ravnovesje skupine beljakovin, ki se združujejo v kondenzatih.
Interstaza: reševanje skupnega problema
Rupert je s pomočjo računalniškega programa odkril, da imajo mnoge sporočilne molekule (mRNA) posebne ponavljajoče se zaporedje, ki delujejo kot "rdeče zastavice". Ta zaporedja pogosto kodirajo prožne dele beljakovin. "Zanimivo je, da je evolucija v mRNA vnesla močne pristranskosti, ki spodbujajo takšna ponavljajoča se zaporedja. Vsako zaporedje kodira prožne dele beljakovin z različnimi, a povezanimi funkcijami," pojasnjuje Rupert. Eno od teh zaporedij kodira mešano nabite regije v jedrnih beljakovinah, ki uravnavajo izražanje genov. "Podobnost v zaporedjih mRNA pomaga celici povrniti ravnovesje, če se v jedrnih pegah nabere preveč teh beljakovin."
Neve je uporabila fluorescenčne oznake, da bi videla, kaj se zgodi, ko se mešano nabite beljakovine kopičijo. "Ko se je količina teh beljakovin v pegah povečala, smo opazili tudi kopičenje njihovih lastnih mRNA v pegah. To je zmanjšalo nadaljnjo proizvodnjo teh beljakovin in tako pripomoglo k njihovemu skupnemu ravnovesju," pojasnjuje Neve.
Ekipa je ta proces poimenovala interstaza: kopičenje različnih beljakovin v kondenzatu zmanjša nadaljnjo proizvodnjo teh beljakovin, saj se njihove mRNA ujamejo v isti kondenzat. Ko so mRNA ujete v pegah, celica ne more proizvajati več teh beljakovin. Neža Vadnjal z KI je skupaj z Neve pokazala, da je to ujemanje v pegah odvisno od specifičnih ponavljajočih se zaporedij v mRNA.
Klara Kuret Hodnik in Jure Rebselj, prav tako z KI, sta izvedla poglobljene računalniške analize in modeliranje, ki so pokazali, da interstaza pomaga celici uravnavati gene, ki so še posebej občutljivi na količino – njihove ravni morajo biti natančno pravšnje.
Ali interstaza odpove pri nevrodegeneraciji?
To odkritje odpira vrata za raziskovanje, kaj se zgodi, če interstaza ne uspe nadzorovati kopičenja teh beljakovin. "Številne starostne bolezni so povezane s kopičenjem beljakovin, ki se združujejo v kondenzatih," pravi Jernej. "Zdaj raziskujemo vlogo interstaze pri uravnavanju beljakovin, ki so povezane z nevrodegeneracijo, in ali bi odpoved interstaze lahko vplivala na njihovo grudanje."
Jernej zaključuje: "Veliko področij biologije se osredotoča na povratne zanke, ki nadzorujejo posamezen gen, beljakovino ali pot. Mi smo naredili korak nazaj in pogledali, kako celica vzdržuje ravnovesje velikega kondenzata, ki ga lahko vidimo pod svetlobnim mikroskopom, s tem pa uravnava beljakovine, ki sodelujejo v različnih poteh. Upam, da bo to navdihnilo druge raziskovalce, da raziščejo, kako povratne zanke med beljakovinami in mRNA v kondenzatih spodbujajo ravnovesje na različnih področjih biologije."
Slika: Primeri slik, posnetih s konfokalnim mikroskopom, prikazujejo signal jedrnih peg, mešano nabite beljakovine, ki so inducirane v podskupini celic, in specifično mRNA, ki se ne odziva na interstazo (kontrola) ali mRNA, ki vsebuje ponavljajoča se zaporedja (multivalentna mRNA). Samo multivalentna mRNA se ujame v jedrne pege v celicah, ki izražajo mešano nabite beljakovine.
SPLETNA POVEZAVA: https://www.nature.com/articles/s41586-025-09568-w
KONTAKTNA OSEBA: