NAČRTOVANJE PROTIRAKAVIH UČINKOVIN
TOPOIZOMERAZE TIPA II IN ZAVIRALCI
Rakava obolenja so ena izmed najbolj razširjenih bolezni. Po navedbah Svetovne zdravstvene organizacije (WHO) na leto zaradi rakavih obolenj umre okrog 10 milijonov ljudi, kar predstavlja drugi najpogostejši vzrok smrti. DNA topoizomeraze so skupina encimov, ki katalizirajo uvedbo topoloških sprememb v DNA molekulo. Glavna funkcija DNA topoizomeraz tipa II je cepitev in ponovno povezovanje dveh verig dvovijačne DNA molekule. Znani sta dve obliki človeške DNA topoizomeraze II: DNA topoizomeraza IIα in IIβ. Koncentracija DNA topoizomeraze IIα je višja v rakavih celicah kot v normalnih in hitreje sprošča dodatno zvito DNA molekulo, medtem ko te značilnosti ne najdemo pri IIβ obliki. Zato je α oblika človeške DNA topoizomeraze II bolj zanimiva s stališča načrtovanja protirakavih zdravilnih učinkovin.
Slika 1. Tridimenzionalna struktura dimera ATPazne domene encima DNA topoizomeraza IIα
Trenutno se v klinični praksi uporabljajo zaviralci topoizomeraze II iz razreda topoizomeraznih strupov. Ti stabilizirajo kratkotrajni kovalentni DNA topoizomerazni II kompleks in spremenijo nastali kompleks v močan celični toksin, ki onemogoča normalno delitev celic. Predstavniki te skupine (npr. antraciklini-doksorubicin ali daunorubicin) so uveljavljeni v klinični praksi za zdravljenje različnih oblik raka (npr. rak dojke, trdni tumorji pri otrocih, tumorji mehkih tkiv in limfomi). Čeprav so zelo učinkoviti, izkazujejo tudi hude neželene učinke kot sta kardiotoksičnost in nastanek sekundarnih oblik raka. Ti neželeni učinki so mehanistično povezani z nastankom trajnih dvojnih prelomov DNA molekule (DBS), ki se jim lahko izognemo z novimi kemoterapevtiki. Dodaten razlog za nadaljnji razvoj je tudi odpornost rakavih celic na že znane protirakave učinkovine. V zadnjih letih so zato raziskave osredotočene na drugo skupino t.i. katalitične zaviralce, ki zavirajo encim po alternativnih poteh, ki ne prizadanejo DNA.
IZBRANE PUBLIKACIJE
- POGORELČNIK, Barbara, PERDIH, Andrej, ŠOLMAJER, Tomaž. Recent advances in the development of catalytic inhibitors of human DNA topoisomerase IIα as novel anticancer agents. Curr. Med. Chem., 2013, 20, 694-709. Link
POGORELČNIK, Barbara, PERDIH, Andrej, ŠOLMAJER, Tomaž. Recent developments of DNA poisons - human DNA topoisomerase IIα inhibitors - as anticancer agents. Curr. Pharm. Design, 2013, 19, 2474-2488. Link
BERGANT, Kaja, JANEŽIČ, Matej, PERDIH, Andrej. Bioassays and in silico methods in the identification of human DNA topoisomerase IIα inhibitors. Curr. Med. Chem., 2018, 25, 3284-3316. Link
NAŠE RAZISKAVE TOPOIZOMERAZ TIPA II
I. MOLEKULSKE SIMULACIJE TOPOIZOMERAZ TIPA II
Izvajamo molekulske simulacije za postavitev dinamičnega modela tako N-terminalne ATPazne domene topo IIα, kjer se nahaja tarčno ATP mesto, kot tudi za obravnavo fleksibilnosti celotnega topo II sistema tekom katalitičnega cikla.
IZBRANE PUBLIKACIJE
II. NAČRTOVANJE KATALITIČNIH ZAVIRALCEV TOPOIZOMERAZE II
S pomočjo dostopnih strukturnih podatkov o strukturi ATPazne domene človeške DNA topoizomeraze IIα načrtujemo nove katalitične inhibitorje, ki bi se vezali v ATP vezavno mesto na N-terminalni ATPazni domeni encima in tako preprečili iniciacijo katalitičnega cikla. Izvajamo na simulacijah temelječo optimizacijo spojin vodnic, ki bi bile primerne za nadaljnji predklinični razvoj do protirakavih učinkovin. Slednji paradigma še bi v uporabi v terapiji rakavih obolenj.
IZBRANE PUBLIKACIJE
