Substituirani bitiazoli za varnejšo kombinirano kemoterapijo
Rak je ena najbolj razširjenih in smrtonosnih bolezni na svetu. Vsako leto za njim umre skoraj 10 milijonov ljudi, Svetovna zdravstvena organizacija pa poroča o 20 milijonih novih primerov. Pri zdravljenju raka je ena glavnih tarč tako imenovana DNK-topoizomeraza IIα (topo II ). Gre za encim, ki med celično delitvijo igra ključno vlogo pri določanju topologije DNK. Trenutni zaviralci topoizomeraze – znani tudi kot topoizomerazni strupi – so povezani z resnimi stranskimi učinki, ki vključujejo kardiotoksičnost in sekundarne oblike raka. Povzročajo namreč dvoverižne prelome DNK, ki otežujejo zdravljenje in omejujejo uspešno terapevtsko uporabo.
Tehnologija
Za razliko od klasičnih topoizomeraznih strupov naši substituirani 4,5’-bitiazoli človeško topoizomerazo IIα zavirajo tako, da se vežejo na vezavno mesto za ATP. Njihova citotoksičnost proti rakavim celicam je enaka kot pri ostalih topoizomeraznih strupih, vendar ne povzročajo dvoverižnih prelomov DNK, s čimer potencialno blažijo škodljive stranske učinke. V študijah in vivo je bil dokazan dober varnostni profil bitiazolov, tako pri samostojni uporabi kot v kombinaciji s topoizomeraznimi strupi. Študije učinkovitosti kažejo, da bitiazoli pri miših zmanjšujejo tumorsko rast, v kombinaciji s topoizomeraznimi strupi pa izboljšajo izid zdravljenja.
Bitiazole je mogoče za učinkovitejše zdravljenje vključiti v obstoječe kemoterapevtske sheme z uveljavljenimi kemoterapevtiki, kot so topoizomerazni II strupi, zaviralci topoizomeraze I in zaviralci protein-kinaze. S tovrstnim pristopom lahko bitiazole uvrstimo med učinkovine naslednje generacije za kombinacijsko kemoterapijo, ki lahko bistveno izboljša izide zdravljenja.
Razvili: Laboratorij za računsko biokemijo in načrtovanje učinkovin, Teoretični odsek (D01)
Stopnja tehnološke razvitosti: TRL 4
Intelektualna lastnina: patent podeljen
Oblika sodelovanja: razvojno sodelovanje, licenciranje ali prodaja intelektualne lastnine
Prejemnik podpore NICKI 2023
Znanstvene in akademske objave
Bergant Loboda, K., Janežič, M., Štampar, M., Žegura, B., Filipič, M., Perdih, A. (2020). Substituted 4,5'-Bithiazoles as Catalytic Inhibitors of Human DNA Topoisomerase IIα. J Chem Inf Model. 2020 Jul 27;60(7):3662-3678. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.0c00202.